Immunoterapia nie powiedziała jeszcze ostatniego słowa !

Przyszłość immunoterapii to na pewno nowe kombinacje leków, zarówno w pierwszej, jak w kolejnych liniach, żeby przełamywać oporność. Druga rzecz to większa możliwość zastosowania leczenia okołooperacyjnego. Trzecia – znalezienie biomarkerów skuteczności leczenia – mówi prof. dr hab. n. med. Piotr Rutkowski, kierownik Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie-PIB, prezes elekt Polskiego Towarzystwa Onkologicznego.

Jak immunoterapia zmieniła leczenie nowotworów?

Immunoterapię próbowaliśmy stosować już od wielu lat, tylko nie była to immunoterapia precyzyjna. Przez wiele lat nie potrafiliśmy precyzyjnie odblokować naszego układu odpornościowego, by sam zaczął zwalczać nowotwór. Pierwszym przełomowym lekiem był lek z grupy inhibitorów punktów kontrolnych układu odpornościowego, czyli ipilimumab, anty-CTLA-4, zarejestrowany ponad 10 lat temu do leczenia przerzutowego czerniaka. Po raz pierwszy okazało się wówczas, że możemy u części chorych uzyskać odpowiedzi na leczenie, i są one bardzo długotrwałe. Ok. 15-20 proc. chorych z przerzutowym czerniakiem przeżywało 5-10 lat; dla porównania: wcześniej było to 2-4 proc.

Okazało się, że możemy uzyskać długotrwałe przeżycia. Immunoterapia nie działa u wszystkich chorych, jeśli jednak zadziała, to jej efekty utrzymują się latami. Wcześniej mogliśmy stwierdzić, że chemioterapia w wielu nowotworach jest skuteczna, nie byliśmy jednak w stanie powiedzieć, że możemy wyleczyć pacjenta z chorobą przerzutową za pomocą chemioterapii. Dzięki immunoterapii w czerniaku mamy już obecnie 15-letnie przeżycia: można więc powiedzieć, że doszło do wyleczenia, albo że choroba jest pod kontrolą układu odpornościowego. Immunoterapia to bardzo sprytny sposób leczenia, który nie działa bezpośrednio na nowotwór, tylko odblokowuje układ odpornościowy. Oczywiście, każdy kij ma dwa końce: możemy zbyt mocno odblokować układ odpornościowy i dojdzie do powikłań.

Ipilimumab to była pierwsza jaskółka zmian. Później zaczęto badać układ immunologiczny – za odkrycie punktów kontrolnych dwóch naukowców otrzymało Nagrodę Nobla – Amerykanin James P. Allison i Japończyk Tasuku Honjo). Drugim punktem uchwytu okazał się układ PD-1, PDL-1, czyli receptor programowanej śmierci komórki. To był mechanizm dużo bardziej swoisty, gdyż ipilimumab odblokowywał dużą część komórek organizmu, zarówno nowotworowych, jak nienowotworowych. Dlatego toksyczność takiego leczenia była stosunkowo duża. Odblokowanie PD-1 powodowało, że leczenie działało głównie na te limfocyty, które uległy bezpośrednim mechanizmom immunosupresji nowotworu, czyli blokowania układu immunologicznego przez nowotwór. Dlatego, po pierwsze, odpowiedzi na leczenie były znacznie większe, a toksyczność znacznie mniejsza, dotyczyła ok. 20 proc. pacjentów, a nie 40-50 proc. Co więcej, zastosowanie przeciwciał anty PD-1 okazało się bardzo szerokie w onkologii. Mamy już ponad 10 rejestracji, gdzie okazuje się, że te leki działają, i to trwale.

W jakich nowotworach immunoterapia jest najbardziej skuteczna?

Pierwszym nowotworem, w którym okazało się, że immunoterapia jest skuteczna, był czerniak; później rak płuca, rak nerkowokomórkowy, pęcherza moczowego, nowotwory głowy i szyi, niektóre typy raka piersi, chłoniaki. Immunoterapia  jest też już wykorzystywana w nowotworach, w których występuje określone zaburzenie genetyczne, np. zaburzenie genów naprawy DNA – czyli tzw. niestabilność mikrosatelitarna (MSI). Może to np. dotyczyć raka żołądka, przełyku, jajnika, odbytnicy. To jest leczenie ukierunkowane nie na dany typ czy podtyp nowotworu, tylko na pewien mechanizm, np. zaburzenie genów naprawy DNA.

Obecnie w terapii coraz częściej łączy się dwa leki immunologiczne. Jakie to ma znaczenie?

To jest kolejny krok – połączenie dwóch immunoterapii; anty-CTLA-4 i anty-PD-1: takie połączenie stosuje się już w czerniaku, raku nerkowokomórkowym, raku płuca. Wydaje się dziś to najskuteczniejsze, oczywiście takie leczenie jest związane z większą liczbą zdarzeń niepożądanych, bardziej toksyczne. Jeśli jednak u pacjenta działa, to szybciej, trwalej i na wyższym poziomie.

Co więcej, immunoterapię można stosować również zapobiegawczo – obecnie mamy taką sytuacją np. w czerniaku (pembrolizumab i niwolumab), czy w raku płuca po leczeniu skojarzonym, gdzie stosuje się durwalumab. Immunoterapię w tym przypadku podaje się po to, by zmniejszyć ryzyko nawrotu choroby. Prowadzimy też badania kliniczne nad leczeniem przedoperacyjnym immunoterapii, żeby zadziałać na guz nowotworowy wcześniej, zaktywować kład immunologiczny.

To ma sens przed leczeniem operacyjnym?

Tak, to znakomita koncepcja, która w najbliższym czasie zmieni sytuację w części nowotworów. Próby kliniczne są już prowadzone w czerniaku (obecnie prowadzimy badanie trzeciej fazy, porównując skuteczność podawania immunoterapii przed- i pooperacyjnej), nowotworach układu moczowego, raku płuca.

Dziś jesteśmy w kręgu 2-3 receptorów układu immunologicznego. Gdybyśmy jednak chcieli skojarzyć wszystkie cząsteczki agonistyczne i antagonistyczne, które są receptorami na limfocycie T, to mielibyśmy już 128 kombinacji leczenia.

Immunoterapia nie powiedziała więc jeszcze ostatniego słowa?

Zdecydowanie jesteśmy dopiero na początku drogi. Są jeszcze mechanizmy dodatkowego działania, np. wirusy onkolitycze, które kojarzy się z immunoterapią inhibitorami punktów kontrolnych. Są również rodzaje szczepionek, które można wykorzystywać, przeciwciała bispecyficzne, limfocyty CAR-T. Jest też dużo sposobów kombinacji leków z immunoterapią, co może być mniej toksyczne, a bardziej efektywne.

Jedną z takich prób jest stosowanie immunoterapii z lekami ukierunkowanymi molekularnie?

To też jest ciekawe połączenie np. w raku nerkowokomórkowym już mamy zarejestrowane takie połączenie: ma ono podwójny mechanizm działania. Również w czerniaku mieliśmy badanie, w którym kojarzono leki ukierunkowane molekularnie z immunoterapią.

Czy należy obawiać się działań niepożądanych w immunoterapii?

W przypadku immunoterapii mamy zupełnie inne działania niepożądane niż w przypadku chemioterapii, gdzie powikłania bywały bardzo ciężkie, pewien procent chorych umierał z ich powodu. W przypadku immunoterapii toksyczność jest inna, trochę bardziej nieprzewidywalna, gdyż może dotyczyć każdego z narządów. Dlatego takie leczenie musi być prowadzone w ośrodku, który ma doświadczenie i odpowiedni zespół. Gdy pacjent ma powikłania, trzeba wiedzieć, jak je opanować. W niektórych przypadkach nie jest konieczne odstawienie immunoterapii, gdyż bilans korzyści jest po stronie kontynuacji leczenia.

Jaka jest przyszłość immunoterapii?

To na pewno nowe kombinacje leków, zarówno w pierwszej, jak w kolejnych liniach, żeby przełamywać oporność. Druga rzecz to większa możliwość zastosowania leczenia okołooperacyjnego. Trzecia – znalezienie biomarkerów skuteczności leczenia. W immunoterapii brakuje nam dziś przede wszystkim czynników predykcyjnych. Niestety, podając choremu lek, nie wiemy, u kogo zadziała. Druga rzecz: nie wiemy u kogo pojawi się toksyczność leczenia. W przypadku onkologii precyzyjnej sytuacja jest taka, że jeśli mamy określony lek na daną mutację, to wiemy, że niemal na 100 procent zadziała. W przypadku immunoterapii nie ma takiego wskaźnika. Leczymy 100 procent chorych, a uzyskujemy poprawę u 40-50 proc. Z drugiej jednak strony jest to poprawa długotrwała: bilans zysków i strat jest bardzo duży na korzyść stosowania immunoterapii.

To dość uniwersalny sposób leczenia, który w niektórych nowotworach zastąpił chemioterapię – np. w czerniaku już nie stosuje się chemioterapii, podobnie w raku nerkowokomórkowym.

Można więc stwierdzić, że właściwie jest to nowa era, jeśli chodzi o leczenie nowotworów?

Tak, to jest nowa era. Bardzo się też cieszymy, że w Polsce wiele leków immunologicznych jest już refundowanych. Polska uczestniczy też w licznych badaniach klinicznych, dzięki czemu pacjenci mają dostęp do bardzo nowoczesnego leczenia, jeszcze zanim pojawi się ono w refundacji. 

Dlaczego niektóre nowotwory są bardziej podatne na immunoterapię, a inne mniej?

Przyczyn jest wiele. Pierwsza tkwi w samym nowotworze, który może mieć bardzo małą immunogenność, antygenowość – np. tak jest w przypadku czerniaka gałki ocznej: trzeba było znaleźć super sprytną immunoterapię, gdyż standardowa inhibitorami punktów kontrolnych nie działała. Oko to „sanktuarium immunologiczne”, ma kontakt ze środowiskiem zewnętrznym, podobnie jak skóra, ale skóra reaguje, np. w postaci wyprysków; oko nie, gdyż nie jest immunogenne.

Czerniak ma dużą zmienność antygenową, podobnie rak płuca, czyli jest bardzo wiele zaburzeń molekularnych, komórki nowotworowe różnią się od komórek gospodarza. Może też istnieć pojedyncze uszkodzenie, które sprawia, że komórki nowotworu są inne niż komórki gospodarza. Po drugie, muszą być  komórki efektorowe, czyli limfocyty, monocyty, które muszą dotrzeć do guza.

Jest też grupa nowotworów immunoniewrażliwych, nazywamy je  nowotworami „cold”, gdzie jest mało komórek immunokompetentnych. Działamy w różny sposób, by zamieniać nowotwory „cold” w „hot”, np. podajemy inne leki, żeby zmieniły mikrośrodowisko guza – tak mogą np. działać leki antyangiogenne.

U części chorych immunoterapia prowadzi do wyleczenia nowotworu?

Tak. Jeszcze kilka lat temu bym tak nie powiedział, jeśli jednak chory żyje 10-15 lat bez progresji, bez nawrotu choroby, po całkowitej remisji na immunoterapii, to można stwierdzić, że jest wyleczony. To jest skok jakościowy. Trzeba jednak podkreślić, że immunoterapia nie działa u wszystkich pacjentów i nie u wszystkich można ją zastosować. To jest decyzja lekarzy, w oparciu o wiele przesłanek.